レフルノミド/レフルノマイド(Leflunomide)

 

アラバ （レフルノミド） 10mg　(30錠)　12060 円
Arava (Leflunomide) - 10mg (30 Tablets)

 

フランス（ニュージーランド・オーストラリア市場向け）

 

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下記の使用量はあくまでも目安となります。
実際の服用においては医師の指示に基づき、適切な量を服用するようにしてください。

負荷服用量
負荷服用量として、通常、成人は1日1回100mg錠1錠を3日間経口服用してください。

維持療法
関節リウマチ治療の理想的服用量は1日20mgです。
最大服用量は1日20mgとします。

1日20mgの服用で効果が見られなかった場合は、1日10mgに減量してください。

【用法および用量に関連する使用上の注意 】
・服用する人によっては（例えば体重50kg未満の非喫煙女性）血中濃度が高くなる可能性があるので、リスクとベネフィットを考慮の上維持量を決めてください。
・アラバ10mgの効果は、通常、服用開始後2週間-3ヵ月で発現するので、少なくとも3ヵ月間は継続服用し、効果をみることが望ましいとされています。

 

アラバ10mgは核酸代謝を抑制することで体の免疫反応を調節し、関節リウマチによる痛みや炎症を抑える薬です。

関節リウマチは、全身の免疫異常が原因となり、関節の内側を覆う結合組織である関節滑膜の細胞が異常に増殖して炎症を起こし、痛みと骨格筋組織の変形を起こす病気です。
30-40代での発症が多く、女性が男性よりも4倍多くこの病気にかかると言われており、さらに厚生労働省の統計によると、日本全国で30万人以上が通院や入院による治療を受けているとされています。しかし根本的な原因がわからないため、現在のところ薬物療法、外科的療法、リハビリテーションなどの対症療法の組み合わせによる治療が主となっているようです。
2009年10月にアメリカで開催された米国リウマチ学会年次学術集会の臨床シンポジウムで発表された関節リウマチの新基準は、
1．朝のこわばりが1時間以上続く
2．3ヵ所以上の関節炎(関節の腫脹)
3．手首または手指関節のいずれのかの腫脹
4．対称性の関節の腫れ
5．手のX線写真の異常所見
6.　皮膚の下にできる硬い円形のしこり（皮下結節）
7．　血液検査でリウマチ因子が陽性
以上7項目で、このうち4項目以上を満たした場合に関節リウマチと診断されますが、1-3については6週間以上継続していることが条件となります。

関節リウマチの症状の特徴として、痛みを伴う関節の対称的な腫れがあります。
主に手首、指の第2、第3関節にみられることが多く、夜中から朝にかけて症状が悪化し、朝は特に関節がこわばって動きにくくなります。
この関節炎が長く続くと関節の骨がもろくなる、関節の骨がずれるなどの症状が現われ、さらに関節周囲の腱にも炎症が起こり、やがて腱が切れてしまうことで変形してしまうこともあります。また首に関節炎が生じた場合は脊髄や脳の一部を圧迫することでしびれや頭痛の原因となり、気管入り口の軟骨の滑膜に炎症が起こるとのどの痛みや声のかすれ、最悪の場合は呼吸困難を引き起こすこともあります。

関節リウマチは、何らかの理由でリンパ球やマクロファージといった免疫細胞が関節に侵入し、炎症惹起物質であるサイトカインを産生し、関節の滑膜に炎症を起こすとから始まります。
関節の内面を覆う滑膜に炎症が起こると、炎症細胞と滑膜細胞が増殖するために薄い滑膜が厚くなり、さらにこれらの細胞は関節の軟骨を溶かす有害物質を含む炎症性の浸出液を排出します。
この液が溜まった状態が続くと、軟骨はこの有害物質を含む液から栄養を吸収することになるため、やがて軟骨は弱くなり、消失していきます。さらに軟骨が消失して骨面が露出すると、今後は増殖した滑膜組織が骨の中に侵入し、滑膜細胞から放出される物質を骨が吸収し、骨破壊が進行していくと考えられています。この関節の破壊を防ぐことが関節リウマチの究極的な治療目的です。

アラバ10mgの有効成分であるレフルノミド（レフルノマイド）は、異常な免疫機能を修正し、病状の進行を止めることによって、関節の炎症を抑える抗リウマチ薬、或いは疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）です。
抗リウマチ薬には異常な免疫機能のみに作用する免疫調節薬、免疫機能全般に作用する免疫抑制薬、そして生物学的製剤の三種類がありますがレフルノミド（レフルノマイド）はそのうちの免疫抑制薬に属します。
レフルノミド（レフルノマイド)はプロドラッグで服用後に血清中、肝臓及）腸管壁で代謝されて活性物質であるA771726（テリフルノミド）に変換されます。
この活性代謝物質であるA771726（テリフルノミド）はピリジン代謝を触媒するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHODH)酵素の活性部位に結合してその作用を阻害します。
この作用によって遺伝子情報を担うDNAやタンパク質の生合成に関与しているRNAといった核酸の構成単位であるピリミジンヌクレオチドの合成を抑制し、結果として活性化リンパ球のクローン増殖が抑制されて関節のリウマチの関節の炎症の鎮静化や、関節の破壊を遅らせるといった効果を発揮すると考えられています。

海外の大規模臨床試験や国内での臨床試験において、アラバ10mgの関節リウマチ症状に対する高い有効性、関節破壊進行の抑制作用、そして身体機能ならびに日常生活機能の改善作用が認められています。

 

生物製剤を除き、従来の抗リウマチ薬でもっとも効果の高い薬はメソトレキセート（商品名：リウマトレックス）で、アメリカではリウマチ治療の第一選択薬とされています。

アラバ10mgの効果はこのメソトレキセートよりやや弱いか、もしくはほぼ同等であるとの結果が海外で実施された比較試験によって報告されていますが、この試験で使用されたメソトレキセート量は日本での標準使用量の2倍であり、またアラバ10mgについては日本での使用量と同じでした。
メソトレキセートは使用量が増えると効果が強くなるため、この結果を日本に置き換えた場合、実際にはアラバ10mgはメソトレキセートよりも良好な結果が期待できるのでは、という説もあります。

アラバ10mgは、リウマチの活動性の高い人、メソトレキセートで効果が出なかった人や副作用の問題で服用できない人に向いているとされています。

関節リウマチの薬物治療には非ステロイド抗炎症薬がよく使用されます。非ステロイド抗炎症薬は効果の出現が比較的早く、痛みを和らげるのに適していますが、関節破壊を防ぐ作用がないと考えられているため、現在では治療の中心は、アラバ10mgを含む抗リウマチ薬に移行しています。

レフルノミドは、初期投与量を3日間としているため、効果の発現が速いのが特徴です。
また、薬の有効性の物差しであるACR20レスポンダー（痛みの評価、CRPなどを組み合わせてリウマチの状態を点数化したもの。治療前と比べ治療後が20%良くなったことを意味する）は約40-50%と高い有効性を持ち、メトトレキサートと同等もしくはそれ以上の有効性を示しています。
またレントゲンの評価で関節破壊の進行抑制効果も証明されていることから、高い有効率、日常生活機能の改善作用のある優れた薬効のある薬剤とされています。

しかし血漿タンパクととの結合率が高く、また腸管で再吸収される腸管循環があるため血中濃度が約2週間ほど継続するという性質を持っています。
そのため副作用が発現した場合の遷延を遮断するため、他の薬剤を使用する必要が生じる場合があります。

レフルノミドは、日本ではアラバ（サノフィ・アベンティス）として、また海外ではAravaの名前で販売されています。

 

【警告】
・アラバ10mgの服用において、重篤な副作用（間質性肺炎、汎血球減少症、肝不全、急性肝壊死、感染症など）により、致死的な経過をたどることがあります。

・間質性肺炎、肺線維症などの肺障害、日和見感染による肺炎の合併または既往歴のある人で間質性肺炎が急速に増悪して致死的な経過をたどる症例が報告されています。
このため、アラバ10mgの服用を開始するにあたり、間質性肺炎、肺線維症などの肺障害、日和見感染による肺炎の合併または既往の有無を胸部X線検査などで確認し、服用の可否を慎重に判断してください。

・肝毒性、血液毒性または免疫抑制作用を有する薬剤を最近まで服用していたか、または服用中の人では、副作用の発現が増加するおそれがあります。

・アラバ10mgの活性代謝物のA771726（テリフルノミド）の消失半減期は約2週間と長いので、アラバ10mgの服用中止後、A771726の消失を待たずに肝毒性、血液毒性または免疫抑制作用を有する薬剤を服用する際にも、副作用の発現が増加するおそれがあります。

・アラバ10mgの服用中に重篤な副作用が発現した場合や、ほかの理由により速やかに活性代謝物A771726を消失させる必要があるときには、アラバ10mgの服用を中止し、薬物除去法を施行してください。

・アラバ10mgの服用に際しては副作用の発現の可能性について充分に理解し、次の症状が認められた場合は服用を中止し、直ちに医師の診断を受けてください：　咳、発熱、呼吸困難、発疹、皮膚そう痒感、口内炎、倦怠感、黄だん

・アラバ10mgの服用を開始する前に、非ステロイド性抗炎症剤およびほかの抗リウマチ剤による治療を検討してください。

【重要な基本的注意】
・重篤な肝障害（肝不全、急性肝壊死など）が起こることがあるので、アラバ10mgの服用開始時、服用開始後の6ヵ月間は少なくとも1ヵ月に1度、その後は1-2ヵ月に1度肝機能検査を行なってください。

・骨髄抑制の重篤な副作用が起こることがあるので、アラバ10mgの服用開始時、服用開始後6ヵ月間は2週間に1度、その後は1-2ヵ月に1度、白血球分画を含む血液学的検査を行なってください。
特に免疫抑制剤や血液毒性を最近まで服用していた、または現在服用中の人、貧血、白血球減少症、血小板減少症、骨髄機能低下、骨髄抑制のある人、およびこれらの既往歴のある人は、アラバ10mgの服用開始後6ヵ月以降も血液学的検査を頻回に行なってください。

・間質性肺炎の発症または増悪が起こることがあり、急速に悪化し、致死的な経過をたどる例が報告されています。これらの症状の中には、間質性肺炎、肺線維症などの肺障害、日和見感染による肺炎の合併または既往歴のある人、もしくはメトトレキサート、ブシラミンを含むほかの抗リウマチ剤（DMARD）を最近まで服用していたか、または服用中の人が含まれていました。
アラバ10mgの服用に際しては間質性肺炎、肺線維症などの肺障害、日和見感染による肺炎の合併または既往の有無を確認した上で服用を開始してください。

・汎血球減少症、皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）、中毒性表皮壊死融解症、重篤な感染症、重篤な肝障害などの重篤な副作用が発現した場合は、アラバ10mgの服用を中止してください。

・アラバ10mgを服用前に、妊娠していないことを確認してください。

・妊娠する可能性がある人は、服用中および服用終了後安全な妊娠が可能になるまでの期間、避妊をしてください。

・アラバ10mgを服用中に妊娠を希望する人は、服用を中止してください。

・男性が服用する場合、服用期間中は避妊をするようにしてください。

・アラバ10mg服用中の生ワクチン接種は、安全性が確認されていないため避けてください。またアラバ10mgの体外消失が遅いため、服用中止後に生ワクチンを接種する場合は注意してください。

・血圧が上昇することがあるので、アラバ10mgの服用開始前および服用中は定期的に血圧を測定してください。

・アルコールによる肝障害を助長するおそれがあるので、アラバ10mgの服用中はアルコール摂取を避けるのが望ましいとされています。

以下の場合、アラバ10mgを慎重に服用してください。
・貧血、白血球減少症、血小板減少症を伴う人、骨髄機能低下患者、骨髄抑制の起こりやすい人：　血液障害の発現が増加するおそれがあります。

・肝疾患の既往歴のある人：　副作用の発現を助長するおそれがあります。

・肝毒性、血液毒性または免疫抑制作用を有する薬剤を最近まで服用していた、または現在服用中の人：　副作用の発現を助長するおそれがあります。

・腎障害のある人：　副作用の発現を助長するおそれがあります。

・重症感染症または重症免疫不全（AIDSなど）の人：　免疫機能を抑制し、感染症を増悪させるおそれがあります。

以下の場合、アラバ10mgを絶対に服用しないでください。
・アラバ10mgの成分に対して過敏症の既往歴のある人

・慢性肝疾患のある人：　副作用が強く現われるおそれがあります。

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、状態を観察しながら慎重に服用してください。

動物実験において乳汁中に成分が移行し、授乳期間中に出生児に毒性が発現することが報告されているため、授乳中の人は服用しないでください。

18歳未満に対する安全性は確立していません。

 

以下の薬剤とアラバ10mgを併用する場合、充分に注意してください。
・ワルファリン：　プロトロンビン時間が延長したとの報告症例があります。

・コレスチラミン薬用炭：　A771726の体内からの消失を促進し、アラバ10mgの作用を減弱させることがあります。

・免疫抑制剤（副腎皮質ホルモンなど）：　免疫抑制作用が増強され、感染症を誘発する可能性があります。

・抗リウマチ剤（メトトレキサートなど）：　骨髄抑制、肝障害の副作用が増強される可能性があります。

・リファンピシン：　外国人健康成人を対象に行なった併用試験において、A771726のCmaxが上昇したとの報告があります。

上記の薬剤以外においても処方薬、市販薬に関わらず、事前に医師或いは薬剤師に相談し、安全性を確認してから併用するようにしてください。

 

医師の診断を受けてください。

 

気付いたときにすぐに服用してください。
次回の服用時間が近い場合は、服用し忘れた分は飛ばして、次回分から服用してください。
2回分を1回に服用することは絶対におやめください。

 

アラバ10mgを服用した場合、以下の副作用が起こることがあります。

主な副作用
下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、食欲不振、口腔内潰瘍形成、口内炎、消化不良、胃腸障害、便秘、胃炎、鼓腸、γ-GTP上昇、ALP上昇、ALT（GPT）上昇、AST（GOT）上昇、LDH上昇、ビリルビン上昇、血圧上昇、胸痛、白血球減少症、貧血、好酸球増多症、血小板減少症、頭痛、めまい、口内乾燥、多汗、感覚異常、不安、脱毛症、発疹、そう痒症、爪の障害、皮膚乾燥、じんましん、低カリウム血症、高脂血症

極稀に起こる重篤な副作用
アナフィラキシー様症状、皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）中毒性表皮壊死融解症、汎血球減少症、肝不全、急性肝壊死、肝炎、肝機能障害、黄だん、感染症（肺炎、敗血症など）、間質性肺炎、すい炎

※アラバ10mg（レフルノミド）を服用している人の中で、この薬が原因と思われる関節性肺炎の発症や増悪が認められ、特に日本人において急性肺障害の発症率が高いとの報告があります。

 

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